Бессмертие. Отрывок из книги Петра Талантова «0,05. Доказательная медицина от магии до поисков бессмертия»


С разрешения автора публикую отрывок из новой книги-мастрида по доказательной медицине

Бессмертие

Чем эффективнее мы контролируем инфекции с помощью прививок и санитарных мер, тем дольше ожидаемая продолжительность жизни. И тем очевиднее, что победа над внешним врагом лишь выигрывает время для того, чтобы себя проявил враг внутренний. Дожив до определенного возраста, мы неизбежно сталкиваемся не только с упадком сил, снижением энергичности, ухудшением памяти и мышления, но и с возрастными болезнями. Чем мы старше, тем выше вероятность сердечно-сосудистых, онкологических и нейродегенеративных заболеваний, которые рано или поздно приводят к смерти.

В то время как медицина нащупывает пути их лечения и пытается отвоевать недели, месяцы и годы продуктивной жизни, на ее периферии всегда есть те, кто мечтает решить проблему кардинально, найдя то самое абсолютное лекарство, которое не только избавит от возрастных болезней, но и дарует вечную молодость. От амброзии древних греков, которая “в девять раз слаще меда”, до философского камня средневековых алхимиков и таблеток современных биохакеров — попытки найти эликсир бессмертия не прекращались ни на минуту. Теми, кто его ищет, движут не только идеализм или страх смерти, но и коммерческие соображения. Ведь старость — это идеальная “болезнь”: ей подвержено все население Земли независимо от пола, достатка и образа жизни. Всем хотелось бы ее избежать. Медикализация старости открывает доступ к самому большому из возможных рынков. Поэтому недостатка желающих выйти на него нет даже при том, что им всегда нечего предложить.

Некоторые методы, опирающиеся на старую добрую контактную магию, почти без изменений дошли до нашего времени. Легенда гласит, что еще в XV веке врач перелил папе Иннокентию VIII кровь трех десятилетних мальчиков, погибших после процедуры. Сложно утверждать, происходило что-то подобное или нет на самом деле, но примечательно, что уже тогда существовала идея, что молодая кровь может отодвигать старость. В XX веке эксперименты по переливанию крови с целью омоложения проводил на себе советский врач и физиолог Александр Богданов. Он утверждал: “Есть все основания полагать, что молодая кровь, с ее материалами, взятыми из молодых тканей, способна помочь стареющему организму в его борьбе”. Богданову удалось заинтересовать омолаживающими переливаниями влиятельных людей из партийного руководства, однако для него самого увлечение закончилось фатально: после одиннадцатого переливания от своих студентов он погиб.

Старая магия продолжает жить и сейчас — и яркий пример тому серия недавних экспериментов по парабиозу. В ходе такой операции двух мышей сшивают лоскутами кожи таким образом, что при заживлении раны капилляры из одного лоскута прорастают в другой: в результате подопытные получают единую систему кровообращения и один общий объем циркулирующей крови на двоих. Исследователи обнаружили, что если сшивать попарно старых и молодых мышей, то старые становятся более активными и демонстрируют другие признаки “омоложения”, а состояние молодых, наоборот, ухудшается — как если бы молодость могла перетекать вместе с кровью из одного организма в другой.

Обе продвигающие это направление исследовательские группы предполагают, что в крови молодых особей содержатся какие-то неизвестные вещества молодости. Руководитель одной из них Эми Уэйджерс, уже известная отозванными из журналов публикациями с признаками фальсификации данных, более осторожна в заявлениях. Она ограничивается предположением, что неведомая субстанция может быть использована для ускорения заживления послеоперационных ран у пожилых людей. Но руководитель второй, Тони Висс-Корей, не стесняется, выступая на TED и раздавая интервью, говорить о том, что нашел секрет омоложения.

На этом этапе мы не можем полностью исключать, что между мышами разного возраста действительно передаются какие-то неизвестные вещества. Но в первую очередь напрашивается менее сенсационное объяснение: кровь более старого организма эффективнее очищается молодыми печенью и почками и насыщается кислородом молодыми легкими. Состояние молодого организма, в свою очередь, ухудшается, потому что органам теперь приходится делать двойную работу. А влияние на поведение старых мышей может быть обусловлено более высоким уровнем половых гормонов в общем кровотоке. Но эти объяснения не так интересны публике и медиа.

Как часто бывает, главный вопрос: насколько полученные на животных результаты воспроизводятся на людях. Исследовательская группа Висс-Корея как раз недавно опубликовала результаты первого эксперимента на страдающих болезнью Альцгеймера пациентах. Исследователи интерпретировали результаты как положительные. Были обнаружены изменения субъективных симптомов, но их оценивал неослепленный персонал. А изменений объективных симптомов не было. Улучшение субъективных симптомов заключалось, например, в том, что, по мнению исследователей, пациенты в экспериментальной группе лучше справлялись с повседневными делами. Отдельно нужно отметить дизайн исследования. Хотя сначала планировался нормальный контролируемый эксперимент и пациенты были поделены на две группы, позже всех участников из контрольной зачем-то перевели в экспериментальную. В результате выводы об улучшении основаны на сравнении поведения пациентов до и после лечения, а не на параллельном сравнении групп. С учетом такого подхода к исследованиям на людях результаты экспериментов на мышах тоже вызывают большие сомнения.

А тем временем нашлись предприимчивые люди, готовые заработать на горячей теме. Калифорнийская компания с красноречивым названием Ambrosia проводит всем желающим переливания молодой крови, стоимость одного сеанса — 8 тысяч долларов США. Поскольку процедура не одобрена FDA, находчивый стартап оформляет ее как платное для участников клиническое испытание.

Долгое время главными кандидатами на роль эликсира молодости оставались гормоны. В свете опытов Шарля Броуна-Секара и последовавшего развития органотерапии особенно высоки были ожидания в отношении тестостерона. Когда его научились синтезировать искусственно и стали продавать в аптеках, его востребованность в качестве универсального средства омолаживания выросла еще больше.

Однако, судя по всему, снижение уровня тестостерона — лишь одно из следствий, а не причина возрастных изменений. Если его уровень соответствует возрастной норме, то дополнительный прием не принесет значительной пользы. Серия недавно опубликованных РКИ показала, что мужчинам старше 65 лет, у которых уровень этого гормона соответствует норме для их возраста (но при этом ниже нормы для 18–40 летних), препараты тестостерона дают лишь умеренное улучшение сексуальной функции, которое исчезает через несколько месяцев и менее надежно, чем эффект препаратов вроде “Виагры”. Было также отмечено небольшое увеличение физической силы и улучшение настроения. Но в остальном препараты тестостерона показали себя не лучше, чем плацебо. Чуда омоложения, увы, не происходит.

При этом тестостерон не безвреден. Исследование геля с тестостероном на пожилых людях было остановлено досрочно из-за возросшего риска сердечно-сосудистых осложнений. Есть данные и за то, что прием этого гормона повышает вероятность рака предстательной железы. В связи с этими и другими побочными эффектами его рекомендуется назначать только тем, кто имеет явные симптомы гормональной недостаточности, подтвержденные лабораторными тестами. И повышать уровень тестостерона рекомендуют лишь до средней нормы соответствующего возраста, не пытаясь вернуть его к значениям, нормальным для 18-летнего подростка. Стоит также помнить, что при поступлении дополнительного тестостерона извне организм снижает выработку собственного. Поэтому после отмены лечения уровень гормона может стать еще ниже, чем был до начала.

Другим претендентом на роль эликсира молодости стал соматотропин (или гормон роста). У него не так много официальных показаний: его применяют только для лечения детей с задержкой физического развития, карликовостью и при серьезном истощении вследствие заболевания, например в запущенных случаях СПИДа. Но только в США его продажи между 2005 и 2011 годами составили около 1,4 миллиарда долларов в год. При этом как минимум столько же было нелегально импортировано из Индии, Китая и Мексики.

Своей популярностью соматотропин обязан опубликованному в 1990 году исследованию. Его автор Дэниел Рудман назначал пожилым людям инъекции гормона в сочетании с физическими упражнениями. Когда через полгода пациенты сбросили вес и прибавили мышечную массу, Рудман отнес результат на счет инъекций. При этом в исследовании не было контрольной группы, и результат мог полностью объясняться физическими упражнениями. Сразу после публикации статьи спрос на соматотропин стремительно вырос. Почуяв золотую жилу, производители начали рекламировать препарат как лекарство от старости, хотя какие-либо основания для этого отсутствовали. Впоследствии Pfizer пришлось выплатить 34 миллиона долларов компенсации за недобросовестный маркетинг. Не ожидавший таких последствий Рудман позже признал, что был в ужасе от произведенного его публикацией эффекта.

Увы, по некоторым данным, гормон роста не продлевает, а укорачивает жизнь. Самые долгоживущие лабораторные мыши — карликовые, у которых из-за мутации отсутствуют рецепторы к гормону роста: они могут жить почти в два раза дольше, чем обычные. А вот мыши с повышенным уровнем гормона роста, наоборот, живут меньше. Одна из объясняющих это гипотез заключается в том, что соматотропин может стимулировать рост раковых опухолей. Возможно, это действительно так: наблюдательные исследования показывают, что риск онкозаболеваний у принимавших гормон роста повышен.

Перечень рецептов вечной молодости не исчерпывается гормонами: новые претенденты на эту роль появляются почти каждый год. Ресвератрол, рапамицин, метформин, кофеин, аргинин альфакетоглютарат, куркумин, хлорид лития, микродозы алкоголя — все они, по отдельности или в составе “коктейлей долгожителя”, пока не смогли отодвинуть старение.

Обычно о новом многообещающем веществе начинают говорить после того, как оно продлит жизнь модельных лабораторных животных. В качестве таковых обычно используют червей Caenorhabditis elegans. С одной стороны, это очень удобная модель: они дешевы, неприхотливы, легко размножаются и относительно недолго живут, что позволяет быстро оценить продолжительность жизни. Еще один плюс C. elegans — они прозрачны на всех жизненных стадиях, что позволяет непоcредственно наблюдать деление клеток. Они стали первым многоклеточным организмом, чей геном был полностью изучен, и первым — с полностью картированным коннектомом, диаграммой всех нейронов организма и их соединений.

Но важно помнить, насколько C. elegans отличается от человека: это очень маленькие организмы длиной в один миллиметр, состоящие примерно из тысячи клеток. Для сравнения: в человеческом теле около 40 триллионов клеток, то есть в 40 миллиардов раз больше. Хотя C. elegans используют для изучения таких возрастных болезней, как рак и болезнь Альцгеймера, важно понимать, что ни рака, ни болезни Альцгеймера, ни болезней сердечно-сосудистой системы у C. elegans не бывает, что вполне ожидаемо — у них нет ни сердечно-сосудистой системы, ни мозга. Фактически мы имеем дело с изучением клеточных процессов червя, принятых исследователями в качестве аналога других процессов человека. Поэтому не стоит удивляться, когда продлевающие жизнь C. elegans воздействия никак не влияют на нас.

Сейчас одна из самых обсуждаемых областей в исследовании старения — увеличение продолжительности жизни путем диет с ограничением калорий или дающих похожие эффекты веществ. Самое изученное из них — содержащийся в красном вине ресвератрол, эффект которого удалось показать не только на C. elegans, но и на мышах. Когда ресвератрол дают мышам на высококалорийной диете, он положительно влияет на их здоровье, повышая чувствительность к инсулину и увеличивая продолжительность жизни (похожий эффект дает и диета со снижением калорий). При этом ресвератрол не продлевает жизнь мышам, получающим обычный рацион.

Когда в середине 1990-х опубликовали первые данные об этом эффекте, было высказано предположение, что именно ресвератрол объясняет так называемый французский парадокс. Его суть в том, что, несмотря на большое количество насыщенных жиров во французской диете (а их считают фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний), заболеваемость болезнями сердца во Франции относительно невысока. Прозвучало предположение, что причиной тому — защитный эффект ресвератрола, содержащегося в любимом французами красном вине. По оценкам аналитиков, передача канала CBS, в которой впервые прозвучала эта гипотеза, и последовавшая за ней волна публикаций в СМИ привели к немедленному 40-процентному росту спроса на красное вино. Возникшее тогда заблуждение насчет его защитных свойств живо до сих пор.

Впоследствии наблюдательные исследования показали, что любые дозы алкоголя вредны и красное вино — не исключение. А у французского парадокса нашлись другие объяснения. Во-первых, французы употребляют не только богатые насыщенными жирами сыры и мясо, но и много рыбы, фруктов и овощей, едят мало сладкого и редко перекусывают между основными приемами пищи. Во-вторых, сам феномен оказался иллюзией, поскольку легко объяснялся особенностями ведения медицинской статистики во Франции. Кроме того, оценка содержания ресвератрола в вине и его метаболизма в организме человека показала: чтобы получить в крови потенциально полезную концентрацию вещества, нужно выпить не менее пятисот литров красного вина за раз.

Но тема уже успела стать горячей и, как любая горячая тема, привлекла продавцов лекарств, исследователей и мошенников. На рынке молниеносно появились пищевые добавки с ресвератролом. Реклама заманивала “целой бутылкой вина в одной таблетке”, не упоминая, что таблетки в таком случае нужно принимать по пятьсот штук за раз. Компания Sirtris Pharmaceuticals, основанная одним из публиковавших многообещающие результаты на мышах исследователей ресвератрола, была продана в 2008 году фармацевтическому гиганту GlaxoSmithKline за 720 миллионов долларов. Уже через пять лет GlaxoSmithKline объявила, что закрывает офис Sirtris и больше не интересуется ресвератролом.

Примерно в то же время разразился большой скандал. Университет Коннектикута уведомил 11 научных журналов об отзыве публикаций директора Центра сердечно-сосудистых исследований Дипака Даса, известного именно статьями о защитных свойствах ресвератрола. Начавшееся после анонимного сообщения расследование выявило 145 нарушений, включая подкорректированные в графических редакторах изображения. Двадцать статей были отозваны, все исследования в лаборатории остановлены, а сам Дас уволен.

Ресвератрол несколько раз изучался в клинических испытаниях. Они не дают оснований рекомендовать его для борьбы со старением. Большинство РКИ искали ответы на совсем другие вопросы и проводились не на здоровых добровольцах, что было бы уместно, когда речь о лекарстве от старости, а на больных. Ни одно исследование не оценивало влияние на продолжительность жизни и не длилось достаточно долго для таких выводов. В самом крупном РКИ участвовал всего 81 человек.

Хотя серьезные побочные эффекты выявлены не были и ресвератрол часто называют относительно безопасным веществом, история изготовленного на основе ресвератрола препарата SRT501 побуждает быть осторожным и с ним. В 2010 году GlaxoSmithKline была вынуждена прекратить клиническое испытание II фазы из-за тяжелого побочного эффекта SRT501 — отказа почек у нескольких пациентов. Вероятно, это и стало причиной резкого снижения энтузиазма компании по поводу когда-то многообещающего вещества, содержащегося в красном вине.

Последняя история этой книги — про теломеры. Теломеры — это повторяющиеся последовательности нуклеотидов на концах хромосом. Они не несут генетической информации, их функция — защищать концы хромосом, поэтому их часто сравнивают с пластиковыми концами шнурков для обуви. В ходе каждого деления клетки теломеры становятся чуть короче. Через определенное количество делений они уменьшаются до критического значения, после чего клетка больше не может делиться.

Это максимальное количество делений называют пределом Хейфлика, он различен для разных типов клеток, но у человека не превышает 60. Потерявшая способность делиться клетка переходит в сенесцентное, то есть старческое состояние, для которого характерны различные нарушения клеточной функции. Иногда такая клетка, самоуничтожаясь, погибает, а иногда длительное время остается живой и функционирует.

Чем старше человек, тем короче его теломеры. Эта связь привела к идее использовать длину теломер в качестве маркера старения, способа определить биологический возраст. И к предположению, что именно укорочение теломер вызывает старение. Чем короче в среднем теломеры, тем больше в организме накапливается сенесцентных клеток, а чем больше сенесцентных клеток, тем более выражены возрастные изменения.

Теломеры были открыты в 1970-х годах Элизабет Блэкбёрн, получившей за эту работу Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Мы обязаны Блэкбёрн и этим выдающимся открытием, и, увы, нерациональной модой на все, что связано с теломерами. В 2017 году она, в соавторстве с психологом Элиссой Эпель, опубликовала книгу “Эффект теломер: революционный подход к более молодой, здоровой и долгой жизни”. Книга объясняет, как смолоду беречь свои теломеры, ведя правильный образ жизни, и основана на собственных исследованиях Блэкбёрн. При этом ее работы, сделанные совместно с Эпель, вызывают много вопросов.

Так, в 2004 году Блэкбёрн и Эпель измерили теломеры у небольшой группы женщин и пришли к выводу, что у тех, кто пережил сильный стресс, они намного короче: разница соответствовала десяти биологическим годам. Однако другим ученым не удалось воспроизвести этот результат — разница в длине теломер у тех, кто подвергался и не подвергался серьезному стрессу, отсутствовала. Десятью годами позже Блэкбёрн и Эпель опросили сто темнокожих американцев об опыте дискриминации в их жизни и провели тесты на интернализированный расизм. Длина теломер не коррелировала ни с первым, ни со вторым. Тогда исследователи объединили два показателя, получив наконец статистическую значимость. Опыт дискриминации и интернализация расизма вместе ускоряют старение американских мужчин”, — отметили в выводах Блэкбёрн и Эпель.

Еще в одном исследовании они рассмотрели влияние прохладительных напитков вроде Coca-Cola на длину теломер — авторы предположили, что содержащие сахар напитки должны их укорачивать. Анализ дал противоположный результат: теломеры у тех, кто их пил, были длиннее. Исследователи не растерялись и проанализировали отдельно тех, кто пил газированные, и тех, кто пил негазированные напитки, получив наконец нужный результат для газированных.

Сомнительное качество исследований не мешает обеим ученым раздавать интервью и выступать на TED, рассказывая, как “наши клетки прислушиваются к нашим страданиям” и как медитация удлиняет наши теломеры. Проблемы с дизайном исследований не влияют на интерес со стороны журналистов и широкой аудитории — авторитет Нобелевской премии придает вес абсолютно любым заявлениям.

В 2011 году Блэкбёрн и Эпель основали компанию Telomere Health (сейчас она переименована в Telomere Diagnostics Inc.), продающую всем, кто готов отправить образец слюны по почте, услугу измерения длины теломер с интерпретацией и советами по ведению здорового образа жизни.

Если диагностика сообщает, что с вами что-то не так, неизбежно возникает и спрос на лечение. Вручение Блэкбёрн Нобелевской премии вызвало к жизни множество препаратов, обещающих удлинить теломеры. Производители большинства из них даже не пытаются объяснить, как именно они работают. И нет никаких доказательств того, что эти препараты вообще что-то делают. Все они зарегистрированы на рынке как пищевые добавки, а не лекарства.

Гипотетически теломеры действительно можно восстановить. В клетках есть фермент теломераза, который удлиняет их, тем самым отодвигая предел Хейфлика. Хотя в большинстве многоклеточных организмов теломераза активна только в половых и эмбриональных клетках, в определенных обстоятельствах она может реактивироваться. Например, к этому приводят мутации в раковых клетках, позволяющие им делиться бесконечно. Вспомните HeLa.

В 2010 году в журнале Nature был опубликован эксперимент. Исследователи взяли генетически модифицированных мышей, у которых был отключен ген теломеразы — это приводило к многочисленным проблемам со здоровьем. Кратковременная реактивация теломеразы заметно улучшила их состояние. Однако данных, свидетельствующих, что реактивация теломеразы у здоровых людей приводит к замедлению старения, у нас нет. Более того, высок риск, что это стимулирует появление раковых опухолей: есть гипотеза, что механизм появления сенесцентных клеток возник в процессе эволюции как способ защиты от неконтролируемого роста рака.

Однако эти соображения не помешали в 2016 году компании BioViva заявить, что она впервые применила генетическое лечение старения на человеке. Директор компании Лиз Пэрриш сообщила, что с помощью аденоассоциированного вируса в ее клетки был введен стимулирующий работу теломеразы ген. В результате теломеры Пэрриш увеличились с 6,71 кб  до 7,33 кб, что говорит о том, что ее клетки “всего за шесть месяцев стали примерно на двадцать лет моложе”. Следующим шагом BioViva стал анонс открытия на островах Фиджи специальной клиники, где можно будет пройти омолаживающую терапию. Впрочем, скептики заметили, что названная Пэрриш разница вполне укладывается в погрешность метода измерения длины теломер, составляющую около 10 %. Именно низкая точность существующих методов измерения и объясняет большинство связанных с теломерами “открытий”. В ответ Пэрриш сообщила, что ее теломеры успели подрасти до 8,12 кб и это уменьшило ее возраст еще на десять лет. Нет никакой возможности узнать, так это или нет и вводили ли Пэрриш какой-либо препарат: все манипуляции и измерения проводит сама BioViva. Одно можно сказать с уверенностью: 44-летняя Пэрриш совсем не похожа на 14-летнего подростка и выглядит абсолютно как женщина своего возраста.

Хотя само направление кажется многообещающим, возможность даже в отдаленном будущем отодвигать возрастные изменения, влияя на длину теломер, сомнительна. Все исследования связи между их длиной и такими показателями возрастного здоровья, как артериальное давление, функция легких и сила рукопожатия, давали либо отрицательные, либо противоречивые результаты. В то время как одни исследования показывали, что короткие теломеры коррелируют с риском деменции, другие такой связи не находили. Единственное, что надежно связано с длиной теломер, — возраст, пол и раса. И наличие такой корреляции не указывает на направление причинно-следственной связи. Расу и пол определяет не длина теломер — вероятно, это справедливо и для возрастных изменений.

Не менее абстрактно пока и продление молодости путем избирательного уничтожения сенесцентных клеток с помощью гипотетических сенолитиков. Во-первых, надежных доказательств, что именно сенесцентные клетки являются причиной возрастных изменений, пока нет. Во-вторых, даже если эта гипотеза подтвердится, создание препаратов, избирательно уничтожающих только сенесцентные клетки, не причиняя вреда остальным, будет нетривиальной задачей: мы до сих пор не научились избирательно уничтожать раковые клетки, хотя они часто отличаются от здоровых больше, чем сенесцентные.

Увы, эликсир молодости по-прежнему существует только в новостях СМИ и пресс-релизах слишком оптимистичных или не слишком чистоплотных исследователей. Как бы нам ни хотелось этого, ни одно лекарство от старости не создано. И сама гипотетическая возможность появления такого препарата остается под большим вопросом. Уже вполне очевидно, что старение не является простым процессом, который легко скорректировать, нажав на один волшебный рычажок. Скорее всего, это комплекс очень разных изменений, и воздействие на любой из его участков может приводить к целому каскаду реакций, чреватых побочными эффектами.

Один из главных идеологов радикального продления молодости и жизни Обри де Грей предложил концепцию SENS (англ. Strategies for Engineered Negligible Senescence, стратегия достижения пренебрежимого старения инженерными методами). Идея в том, что мы сначала найдем способ продлить молодость на десять лет, за это время придумаем что-то, чтобы отодвинуть старость еще на пять, за это время возникнет технология, которая даст нам еще какое-то время… и так далее, до абсолютного бессмертия. Почти как в античном парадоксе про Ахилла, который никогда не догонит черепаху, потому что за то время, пока Ахилл преодолеет отделяющие его от черепахи десять метров, та проползет метр, пока Ахилл преодолевает этот метр, черепаха отодвинется от него еще на десять сантиметров, и так до бесконечности.

Увлеченные этой идеей и подогретые маркетинговыми обещаниями, люди перебирают неизученные препараты и процедуры, пытаясь, как та самая черепаха, уползти от старости и смерти. Забывая при этом, что, какими бы красивыми теориями ни обосновывали эффективность очередного метода, в медицине только практика является мерилом успеха. У каждого из предложенных де Греем или другими энтузиастами методов есть правдоподобная биологическая модель, описывающая, почему он мог бы работать. На практике из них не работает ни один. Красивые конструкции разбиваются о суровую реальность: в ней Ахилл всегда догоняет черепаху.


Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *